Kriptokismus

                         www.urologyhealth.org
http://www.urologyhealth.org

ASPEK ANATOMI DAN EMBRIOLOGI TESTIS

Turunnya (desensus) testis ke dalam skrotum merupakan suatu proes kompleks yang melibatkan beberapa factor anatomis maupun hormonal. Proses desensus testis terdiri atas dua tahap. Pada tahap pertama terjadi proses desensus transabdominal, yaitu penurunan tetis dari abdomen ke inguinal. Pada tahap kedua terjadi desensus testis dari region inguinal ke skrotum

             a.Perkembangan seksual

Traktus urogenitalis berasal dari birai urogenital yang kemudian berproliferasi membentuk birai genital. Dari sinilah kemudian terbentuk gonad primitive. Birai urogenital pada janin laki laki dan perempuan identik sampai usia 7-8 minggu masa gestasi. Diferensiasi seksual dimulai oleh gen SRY pada kromosom Y yang memacu pembentukan testis. Mullerian Inhibiting substance (MIS) juga mempunyai peran dalam diferensiasi gonad. Mullerian Inhibiting substance menyebabkan regresi duktus Mulleri, sedangkan testosterone menyebabkan duktus Wolfii berkembang lebih lanjut menjadi epididimis, vas deferens dan vesikula seminalis

              b.Gubernakulum testis

Pembesaran gubernakulum testis pada waktu pergerakan transabdominal dikenal sebagai “swelling reaction” atau “gubernacular outgrowth”. Hal ini disebabkan oleh pembelahan el sera peningkatan asam hialuronat dan glikosaminoglikan. Asam hialuronat bersifat hidrofilik, menyebabkan ujung gubernakulum membesar (bulky) dan bersifat gelatinous, selanjutnya gubernakulum mengecil, mengikat testis dan epididimis bagian kaudal ke skrotum sehingga terjadi proses penurunan. Bagian proksimal gubernakulum akan memendek selama proses desensus ini. Proses ini mungkin merupakan mekanisme yang penting dalam memposisikan testis ke inguinal ring sehingga dengan tekanan intraabdominal akan menekan testis keluar dari abdomen. Proses ini terjadi pada usia gestasi 8-15 minggu. 

                  c.Ligament suspensori kranialis

Pada janin ligament suspensori kranialis mengalami regresi sehingga memungkinkan desensus testis, dan ini merupakan salah satu factor penting dalam desensus testis.

                d.Tekanan intraabdominal

Tekanan intraabdominal merupakan factor penting dalam proses desensus testis dari rongga  abdomen, tekanan intraabdominal ini tidak banyak berperan dalam fase transabdominal tetapi penting untuk testis melewati prosesus vaginalis.

 

Meskipun masih controversial, proses desensus testis transabdominal berhubungan dengan regresi ligament suspensori kranialis, pembesaran gubernakulum ke arah kaudal serta penarikan gubernakulum ke arah urogenital ridge. Hasil akhir dari proses ini adalah turunnya testis ke inguinal. Desensus testis melalui kanalis inguinalis memerlukan prosesus vaginalis dan tekanan intraabdomen yang akan mendorong testis melalui kanalis inguinalis masuk ke dalam skrotum. Penurunan ingiunoskrotal membutuhkan migrasi gubernakulum bersamaan dengan memanjangnya prosesus vaginalis.

 

ASPEK HORMONAL DESENSUS TESTIS

Proses desensus testis  transabdominal diatur oleh pembesaran gubernakulum dan regresi ligament suspensori kranialis. Proses desensus testis selain dipengaruhi oleh factor mekanis juga dipengaruhi oleh beberapa hormone meliputi Mullerian inhibiting substance (MIS), androgen, genitofemoral nerve (GFN), dan calcitonin gene related peptide (CGRP).

           a.    Mullerian inhibiting substance (MIS)

MIS adalah suatu glikoprotein dengan berat molekul 140 kDA yang dihasilkan oleh el sertoli dan berfungsi untuk regresi duktus Mulleri. Gen yang mengatur MRI terdapat pada kromosom 19p13.3. beberapa fungsi lain dari MIS adalah berperan pada diferensiasi awal testis, maturasi paru pranatal dan maturasi sel germinal pasca natal. Pada fase awal desensus testis MIS juga berperan dan ini dibuktikan dengan beberapa penelitian pada binatang seperti terdapatnya retensi ductus Mulleri pada gonad yang maldescent atau pada persistent Mullerian duct syndrome ditemukan kriptokirmus dan gubernakulum yang tipis dan memanjang.

              b.    Androgen

Sampai saat ini mekanisme peran androgen dalam turunnya testis belum diketahui secara pasti. Selama proses desensus testis intraabdominal, androgen berperan dalam regresi ligament suspensori kranialis. Penelitian pada tikus menunjukkan bahwa androgen mempengaruhi migrasi dan pertumbuhan gubernakulum pada fase inguinoskrotal penurunan testis melalui GFN dan neurotransmitter CGRP. Tahap migrasi yang kedua  dari inguinal ke skrotum lebih tergantung pada androgen, hal ini terbukti dari tingkat kesuksesan terapi hormonal. Semakin tinggi letak testis maka semakin rendah tingkat keberhasilan terapi hormonal dalam stimulasi aksis HPG untuk menginduksi penurunan testis. Peningkatan LH tidak hanya menyebabkan peningkatan kadar androgen tetapi juga merangsang sel  Leydig untuk menghasilkan produk lain yaitu insulin like factor: (INSL3) yang juga berperan dalam proses desensus testis.

             c.    Genitofemoral nerve (GFN)

Genitofemoral nerve dianggap berperan dalam proses desensus testis

             d.   Calcitonin gene realted peptide (CGRP)

Meskipun tidak ada perubahan sekuens patogenik yang ditemukan pada jalur CGRP pada pasien dengan kriptokirmus namun CGRP dianggap berperan dalam obliterasi prosesus vaginalis setelah testis turun karena dalam percobaan invitro CGRP menyebabkan fusi prosesus vaginalis.

 

KRIPTOKISMUS (undescended TESTIS/UDT)

Kriptokismus atau undescended testis merupakan kelainan congenital yang cukup sering ditemukan pada anak laki laki, dengan insiden 5.5% pada bayi baru lahir, 1.4% pada usia 3 bulan, dan 0.5-0.8% pada anak usia1 tahun, sedangkan pada bayi premature insidens nya lebih tinggi (lebih kurang 21%). Penelitian prospektif mendapatkann insidens kriptokirus pada bayi baru lahir bervariasi antara 1.6-9 %. Insiden kriptokirmus meningkat pada pasien dengan defisiensi gonadotropin seperti pada sindrom Kallman, Prader-Willi dan Lawrence-Moon-Biedl. Kriptokismus juga ditemukan pada beberapa sindrom dengan gangguan biosintesis testosterone. Pada sebagian kecil kasus (0.9-1.8 %) ditemukan penurunan spontan testis pada usia 3 bulan pada bayi dengan berat lahir > 2500 gram. Kriptorkismus dapat terjadi secara unilateral atau bilateral, tersendiri (isolated) atau bersamaan dengan kelainan congenital genitalia externa lain (misalnya hipospadia), atau terkait dengan suatu syndrome. Walaupun merupakan kelainan congenital yang paling sering sampai saat ini masih cukup banyak isu mendasar yang menjadi bahan penelitian atau diskusi berkelanjutan di antara para ahli. Isu pertama adalah patomekanisme kriptorkismus; isu kedua yaitu kapan intervensi dilakukan; isu ketiga adalah pilihan intervensi yang terbaik; isu keempat seberapa besar risiko kanker testis pada kriptorkismus.

 

Tatalaksana kriptorkismus bertujuan untuk mengurangi risiko infertilitas, risiko keganasan pada testis, herniasi inguinal, torsio testis, dan mengurangi stress psikologis. Factor endokrin telah dibuktikan berperan penting dalam proses desensus testis. Oleh karena itu pada kriptorkismus terapi hormonal merupakan pilihan utama selain terapi bedah (orkidopeksi).

 

Pengobatan hormonal pada kriptorkismus telah dilakukan sejak tahun 1930 dengan menggunakan substansi gonadotropin yang berasal dari urin wanita hamil.  Para peneliti menganjurkan agar terapi hormonal dimulai sebelum usia 2 tahun dan sebaiknya pada usia 10 bulan sampai 24 bulan. Sedangkan di bagian IKA FKUI-RSCM kami memulai terapi setelah anak berusia >9 bulan, karena setelah usia 9 bulan hampir tidak didapatkan lagi penurunan testis secara spontan. Angka keberhasilan terapi hormonal dengan HCG bervariasi antara 5-55%, sedangkan dengan GnRH agonis sebesar 9-78%.

 

ETIOLOGI

Kriptorkismus disebabkan oleh berbagai factor yang menyebabkan terhambatnya proses desensus testis ke dalam skrotum. Proses desensus testis dipengaruhi oleh interaksi berbagai factor meliputi factor hormonal dan factor mekanik atau anatomis. Walaupun penyebab pasti kriptorkismus tidak diketahui, fase transabdominal penurunan testis biasanya jarang terpengaruh. Testis intraabdomen lebih jarang ditemukan, meliputi 5-10% kasus. Penyebab utama kriptorkismus adalah karena adanya defek sekresi androgen pada fase prenatal baik sekunder karena stimulasi gonadotropin hipofisis maupun karena rendahnya produksi gonadotropin plasenta.

 

DIAGNOSIS

Kriptorkismus ditegakkan jika testis tidak ditemukan di dalam kantong skrotum. Jika testis tidak berada pada jalur penurunan testis yang seharusnya maka disebut sebagai maldescent testis atau ectopic testis. Terapi hormonal tidak boleh diberikan pada anak dengan maldescent testis dan harus segera dilakukan tindakan bedah.

 

Anamnesis harus dilakukan secara teliti untuk mengetahui factor risiko terjadinya kriptorkismus. Pemeriksaan untuk kriptorkismus harus dilakukan dengan tangan yang hangat dengan posisi duduk dan tungkai dilipat atau posisi tidur dan anak dalam kondisi relaks, kemudian testis diraba dari inguinal kearah skrotum dengan cara milking, bisa juga dengan satu tangan berada di kantong skrotum sedangkan tangan yang lain memeriksa mulai dari daerah spina iliaca anterior superior (SIAS) menyusuri inguinal ke kantong skrotum. Hal ini diperlukan agar testis tidak bergerak naik karena adanya reflex kremaster yang cukup peka pada anak. Reflex ini menyebabkan testis bergerak ke atas sehingga menyulitkan penilaian. Pemeriksaan fisis yang teliti harus dilakukan untuk mencari adanya sindrom yang berhubungan dengan kriptorkismus, seperti sindrom Klinefelter, Noonan, Kallman, dan sindrom Prader Willi.

 

Pada pasien kriptokirmus bilateral yang berusia kurang dari 4 bulan sebaiknya diperiksa kadar testosterone, bila usianya lebih dari 4 bulan diperlukan uji HCG untuk melihat ada tidaknya testis. Pasien kriptorkismus bilateral dan/atau kriptokirmus bilateral yang disertai dengan hipospadia merupakan bagian dari disorders of sex development (DSD). Pada pasien ini diperlukan pemeriksaan genitalia eksterna secara seksama, pemeriksaan analisis kromosom dan pemeriksaan penunjang lainnya. Kasus demikian sebaiknya dikonsultasikan ke ahli endokrin anak untuk evaluasi lebih lanjut.

 

Sebelum diberikan terapi, sangat penting menentukan posisi anatomis testis, hal ini berhubungan dengan keberhasilan pengobatan, karena sebagian pasien mempunyai testis reraktil yang kadang kadang tidak memerlukan pengobatan. Pada testis reraktil, testis sebenarnya sudah turun ke dalam skrotum pada waktu lahir akan tetapi pada pemeriksaan tidak ditemukan berada di dalam skrotum kecuali bila anak dalam keadaan relaks.

 

Ada beberapa pembagian posisi testis yang diajukan oleh berbagai peneliti, di Departemen IKA FKUI-RSCM dipakai pembagian sebagai berikut:

  1. 1.   Intra abdominal
  2. 2.   Inguinal
  3. 3.   Preskrotal
  4. 4.   Scrotal
  5. 5.   Retraktil

 Terkadang diperlukan beberapa pemeriksaan tambahan untuk menentukan lokasi testis yang tidak teraba, antara lain:

  1. 1.   Pemeriksaan pencitraan: USG, CT scan, MRI
  2. 2.   Venografi atau Arteriografi
  3. 3.   Laparoskopi

 

Untuk mengetahui adanya testis dapat dilakukan uji HCG. Pasien diberikan 1500 IU hCG IM setiap hari selama 3 hari berturut turut dan kadar testosterone plasma diperiksa sebelum dan 24 jam setelah penyuntikan HCG. Bila didapatkan peningkatan kadar testosterone yang bermakna setelah penyuntikan hCG berarti dapat disingkirkan adanya anorkia.

TATA LAKSANA

Beberapa hormone yang dapat digunakan untuk terapi kriptorkismus antara lain human chorionicgonadotropine (hCG), luteinizing hormone releasing hormone (LNRH), atau kombinasi keduanya.

HUMAN CHORIONIC GONADOTROPINE HORMONE

Human chorionic gonadotropin (hCG) telah digunakan untuk pengobatan kriptorkismus sejak lama. hCG mempunyai cara kerja seperti LH, yaitu merangsang sel Leydig untuk memproduksi testosterone yang kemudian akan menginduksi turunnya testis. Keberhasilan pengobatan dengan menggunakan hCG ini sangat bervariasi, berkisar antara 20-55%. Keberhasilan terapi dengan hCG dipengaruhi oleh posisi testis sebelum terapi. Hasil yang lebih baik didapatkan pada testis letak tinggi di inguinal dan testis yang retraktil, sedangkan pada testis yang terdapat di rongga abdomen hasilnya kurang memuaskan. Berikut ini adalah dosis dan lama pemberian hCG menurut Internatiional Health Foundation.

Dosis dan lama pemberian hCG berdasarkan umur

 klik disini dosis HCG

Protocol terapi kriptoskismus masih cukup bervariasi dengan hasil yang berbeda beda. Forest dkk membandingkan 2 protokol pengobatan dengan menggunakan hCG. Seratus delapan puluh tiga anak berusia 7 bulan sampai 12 tahun dengan kriptorkismus dibagi secara acak dalam 2 kelompok, kelompok pertama mendapatkan 7 kali penyuntukan hCG dengan dosis 1500 IU selang sehari, sedangkan kelompok kedua mendapatkan 4 kali penyuntikan hCG dengan dosis 100 IU/kgBB dengan interval 4-5 hari. Tidak didapatkan perbedaan bermakna dalam desensus testis. Forest dkk menyimpulkan bahwa jarak penyuntikan hCG tidak perlu lebih cepat dari 4 hari dan pengobatan selama 3 minggu cukup untuk mencapai kadar testosterone dewasa normal yang diperlukan untuk merangsang desensus testis.

Hesse dan Fisher membandingkan pemberian suntikan hCG 3 kali dengan 10 kali suntikan pada 332 anak usia 1-13 tahun. Kelompok pertama mendapatkan 10 kali penyuntikan hCG sesuai dengan protocol yang diajukan International Health Foundation sedangkan kelompok lainnya mendapatkan 3 kali penyuntikan hCG dengan dosis; 3x 1000 IU untuk anak 1-3 tahun, 3 x 1500 IU untuk anak 3-6 tahun. 3x 3000 IU untuk anak 6-10 tahun dan 3×5000 IU untuk anak diatas 10 tahun. Untuk kelompok anak yang diatas  tahun protocol pengobatan pertama memberikan hasil yang lebih baik, sedangkan untuk kelompok anak usia <6 tahun hasilnya tidak banyak berbeda. Hesse dan Fisher menyimpulkan bahwa untuk anak usia <6 tahun pemberian suntikan hCG sebanyak 3 kali sama efektifnya dengan penyuntikan hCG 10 kali.

Christiansen membandingkan pemberian hCG dengan dosis 100 IU/kgBB, 2 kali seminggu selama 3 minggu dengan LNRH dan placebo. Ternyata HCG memberikan hasil yang lebih baik, hCG menyebabkan desensus testis sebesar 25% pada kriptorkismus bilateral dan 14% pada kriptorkismus unilateral. Juga didaptkan perbaikan posisi pada 25% penderita. Kelompok placebo mengalami desensus testis sebanyak 3%, sedangkan kelompok yang diterapi dengan LNRH tidak mengalami desensus testis. Christiansen dkk menganjurkan hCG sebagai pilihan terapi hormonal pertama pada penderita kriptorkismus.

Suryawan dkk melaporkan hasil terapi hCG pada 20 kasus kriptorkismus dengan protocol menurut International Health Foundation yang dimulai pada atau setelah usia 9 bulan. Pada saat penelitian dimulai, didapatkan 58 kasus kriptorkismus, namun sebagian besar memilih orkidopeksi sebagai pilihan pertama, baik atas permintaan orang tua atau atas pertimbangan klinis. Pertimbangan klinis utama adalah kemungkinan terjadinya kegagalan terapi hormonal, terutama pada kriptorkismus yang tidak teraba (43 dari 58 kasus). Pada penelitian tersebut angka keberhasilan terapi hormonal adalah 65%, yaitu 75% pada kriptorkismus yang teraba (9/12) dan 50% (2/4) pada testis yang tidak teraba.

Meta analisis terapi hormonal dengan LNRH atau hCG yang dilakukan secara uji acak tersamar ganda (RCT) dengan placebo dilaporkan oleh Pyorala dkk. Dari laporan tersebut didapatkan 1174 kasus kriptorkismus yang menjalani terapi hormonal secara acak tersamar. Risk ratio pada LNRH dilaporkan sebesar 3,21 (IK 95%:1,83-5.64, p<0,001).

Pada penelitian tersebut disimpulkan, bahwa:

–          Bila posisi testis undesensus makin dekat dengan skrotum maka makin besar kemungkinan keberhasilan terapi hormonal. Walaupun hanya 1 dari 10 kriptorkismus transabdominal yang berhasil diterapi, hampir 50% kriptorkismus inguinal dan 60% kriptorkismus preskrotal yang turun ke skrotum pasca terapi hormonal.

–          Tidak ada perbedaan yang berarti pada desensus testis apabila terapi hormonal dilakukan sebelum atau sesudah usia 4 tahun.

–          Angka relaps adalah 24%

–          Baik LNRH atau hCG dapat digunakan pada kasus kriptorkismus, namun pada testis yang tidak teraba sebaiknya terapi bedah merupakan pilihan utama.

 

LUTEINIZING HORMONE RELEASING HORMONE (LNRH)

LNRH diberikan pada penderita kriptorkismus dengan tujuan merangsang hipofisis untuk menseksresi LH dan FSH yang kemudian merangsang sel Leydig untuk menseksresi testosterone yang berfungsi dalam proses desensus testis. LNRH diberikan secara nasal spray dengan dosis 1,2 mg per hari. Nasal spray ini diberikan 200 ug per kali semprotan tiap lubang hidung sebanyak 3 kali sehari. Hasil pengobatan dengan LNRH ini sangat bervariasi, sebagian peneliti mendapatkan hasil yang sangat memuaskan sedangkan lainnya tidak mendapatkan manfaat yang berarti.

DeMuninc Kaizer-Schrama dkk pada penelitian uji klinis acak terkontrol tidak mendapatkan manfaat pemberian LHRH ini. Tidak terdapat perbedaan bermakna antara kelompok terapi (8%) dan kelompok control (9%). Menurut penelitian ini penurunan testis tergantung dari posisi sebelum diberikan terapi, semakin ke bawah posisi testis semakin besar kemungkinan turunnya testis. Sedangkan Hazebroek dkk menemukan bahwa sebagian besar penderita yang tidak berhasil diterapi dengan LHRH mempunyai kelainan anatomi yang menghalangi proses desensus testis sehingga memerlukan tindakan bedah. Olsen dkk juga tidak mendapatkan manfaat yang berarti dengan penggunaan LHRH nasal spray dengan dosis 0.4 ug, 3 kali sehari selama 4 minggu. Penelitian Hadziselimovic juga mendapatkan hasil yang tidak jauh berbeda. Penelitian dilakukan pada 48 anak laki laki prapubertas usia 15 bulan sampai 11 tahun dengan menggunakan LHRH analog dosis 10 ug selang sehari selama 6 bulan. Pada penelitian ini, desensus testis hanya didapatkan 17% kasus.

Hocht pada penelitiannya menggunakan dosis 6×100 ug LHRH per hari (total dosis tetap 1.2 mg per hari) mendapatkan desensus testis pada 595 kasus. Pada pemantauan tahun kemudian 52% dari testis tersebut masih tetap berada pada tempatnya. Sedangkan Bertelsen dkk hanya mendapatkan desensus testis pada 24% kasus yang diterapi dengan menggunakan LHRH dosis 1.2 mg per hari selama 4 minggu.

KOMBINASI LHRH dengan hCG

Beberapa peneliti memberikan terapi kombinasi LHRH dengan hCG. Pada saat awal diberikan LHRH nasal spray kemudian dilanjutkan dengan hCG. Mereka mendapatkan hasil yang lebih baik. Terapi kombinasi ini dilakukan untuk mengurangi terjadinya relaps bila pengobatan hanya dengan LHRH saja.

Waldschmidt dkk melakukan penelitian terhadap 72 anak dengan memberikan LHRH sebanyak 3 kali sehari 400 ug intranasal selama 2 minggu kemudian dialnjutkan dengan suntikan hCG intramuscular sebanyak 5 kali selang sehari. Dosis yang dipakai sesuai dengan anjuran WHO yaitu: 5×250 IU (<2 tahun), 5×500 IU (3-5 tahun), 5x 1000 IU (>5 tahun). Hasil yang didapatkan sangat baik dengan desensus testis ditemukan pada 86,4% kasus. Akan tetapi setelah pemantauan selama 2 tahun, sebagian penderita mengalami relaps dan angka keberhasilannya berkurang menjadi 70.6%.

Hadziselimovic melaporkan peningkatan keberhasilan penambahan hCG pada penderita yang diterapi dengan LHRH dari 60% menjadi 80%. Relaps didaptkan pada sekitar 15% pada 6 bulan setelah terapi. Disayangkan pada penelitian ini penderta dengan retraktil testis dimasukkan dalam subyek penelitian.

EVALUASI PENGOBATAN

Pengobatan berhasil, bila testis berada di dalam skrotum. Akan tetapi beberapa peneliti mengajukan kriteia keberhasilan pengobatan menurut criteria masing masing. Forest dkk membagi posisi testis dalam proses penurunannya menjadi 6 tahapan, dengan tahap ke-6 adalah bila testis berada di dasar skrotum. Dikatakan pengobatan berhasil bila terdapat perbaikan posisi dari posisi 1-5 menjadi posisis 6 di dalam kantung skrotum, dan diakatakan keberhasilan parsial bila terdapat perubahan minimal 1 tahap.

Evaluasi pengobatan dilakukan pada tahap:

1                 Selama pengobatan

2              Pada akhir pengobatan

3           Satu bulan kemudian

4          Tiga bulan kemudian

5          Enam bulan dan 12 bulan kemudian

    

      Efek samping terapi hCG antara lain adalah:

        – pembesaran volume testis, ereksi, gangguan emosi

    – pembesaran penis, terkadang pertumbuhan rambut pubis

     Semua efek samping tersebut bersifat reversibel.

Leave a comment

Filed under Ilmu Bedah

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s